肝癌（Liver Cancer）是全国致死率排行第三的癌症，其中75%-85%的病例为肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）。由于HCC患者在早期不息衰退显然症状，绝大多半病例在中晚期才被确诊。此外，HCC的致癌机制复杂，触及多种基因突变，这使得现存的化疗药物（如索拉非尼和仑伐替尼）在诊疗中的特异性和疗效有限，若何收尾HCC的早期驻扎已成为现时征询的重心所在。征询标明，肝肿瘤肇端细胞（Hepatic Tumor-Initiating Cells, hTICs）的很是增殖是HCC发生的关节身分之一。结合细胞病弱不错选择性地捣毁很是增殖的细胞，动作一种有前程的诊疗战略，多项征询裸露结合肝癌细胞病弱可按捺HCC的阐述。可是，结合 hTICs 的病弱是否不错驻扎 HCC 发生，仍有待进一步征询。

近日，同济大学人命科学与工夫学院/东方病院何志颖素养团队在《Journal of Advanced Research》上发表题为“CDK4/6 inhibitor PD-0332991 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing senescence of hepatic tumor-initiating cells”的征询论文。该征询初次系统性筹商了CDK4/6特异性按捺剂PD-0332991在慢性肝毁伤下按捺HCC发生的作用和机制，阐述注解了PD-0332991可通过按捺hTICs关节细胞周期通路Cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb的很是活化，结合hTICs的细胞病弱，并激活免疫嘱咐，从而有用裁减HCC发生率。

在这一征询中，团队选择了两种慢性肝毁伤肝癌发生小鼠模子——Fah-/-小鼠和N-Ras/AKT小鼠，来模拟东谈主类慢性肝毁伤激励的肝癌发生历程。征询发现，PD-0332991惩处显耀裁减了小鼠肝癌的发生率，减少了肿瘤数目和裁减了肿瘤大小，并缓解肝毁伤进度。PD-0332991给药后的小鼠肝组织内，病弱记号物P21与病弱联系的β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）出现了显耀上调，增殖记号物MCM2抒发显耀减少，且给药后MCM2与P21共抒发，标明PD-0332991结合了肝内增殖细胞的病弱。

征询进一步发现PD-0332991减少了慢性肝毁伤小鼠肝脏中hTICs记号物阳性细胞的数目，而hTICs记号物之一GSTp与P21的共定位，标明PD-0332991结合了hTICs的病弱。通过把稳永别模子小鼠肝脏中的hTICs，并进行体外与移植推行，团队进一步证据了hTICs是肝内很是增殖的细胞，且具有发展为HCC的后劲。PD-0332991特异性的按捺了hTICs中很是激活的Cyclin D1-CDK4/6-INK4-Rb信号通路，并结合了hTICs的细胞病弱，同期静息景色的肝细胞未受影响。

通过分析临床肝脏样本的转录组测序数据，团队还发面前慢性肝毁伤的早期阐述阶段，免疫调控信号通路是主要富集通路。在癌前病变阶段，细胞周期联系信号通路显耀激活，尤其是Cyclin D1-CDK4/6-INK4-Rb通路。小鼠肝脏的RNA-Seq分析效果进一步证据了Cyclin D1-CDK4/6-INK4-Rb通路在癌前阶段的显耀激活，且PD-0332991有用按捺这一通路的很是激活。

此外，PD-0332991通过结合hTICs病弱，促进了病弱联系分泌表型（SASP）因子的高抒发，相配是与免疫调控联系的CXCL10和CCL2。这些因子的分泌激活并招募了巨噬细胞，增强了免疫监视功能，按捺了HCC的发生。

本征询初次建议并阐述注解通过结合hTICs细胞病弱不错驻扎HCC发生，不仅为PD-0332991的临床运用提供了垂危表面相沿，还为建筑针对肝癌的早期搅扰药物提供了新的所在。（泉源同济大学）